TURUNAN ANTIHISTAMIN BERDASARKAN STRUKTUR

ANTIHISTAMIN

Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin dekarboksilase (lihat gambar 4.1). Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan ezim proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin.

Gambar 1. Pembentukan Histamin oleh L-Histamin

FUNGSI DAN EFEK HISTAMIN

Histamin memegang peranan utama pada proses peradangan dan sistem daya tahan tubuh. Efek histamin bagi tubuh yakni :

·           Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan rahim;

·           Vasodilatasi semua pembuluh sehingga menurunkan tekanan darah;

·           Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat edema dan pengembangan mukosa;

·           Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung;

·           Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga menyebabkan eritema dan gatal-gatal.

 

MEKANISME KERJA HISTAMIN 

Histamin dapat menimbulkan efek bila beinteraksi dengan reseptor histaminrgik yakni reseptor H1, H2, H3 dan H4. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vascular dan meningkatkan sekresi mucus. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis H1.

     Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis-H2. Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3.

Reseptor H4 paling banyak ditemukan pada sel basofil dan sumsum tulang. Reseptor ini juga ditemukan di kelenjar timus, usus halus, limfa dan usus besar. Perannya hingga saat ini belum banyak diketahui. Reseptor ini tampaknya terlibat dalam differensiasi sel hematopetic (myeloblast dan promyelocytes) dan memodulasi fungsi system imun. Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

  Gambar 2. Struktur Umum Antihistamin

Ar                    = gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroalkil

Ar’                    = gugus aril kedua

R dan R’           = gugus alkil

X                      = O, turunan aminoalkil eter dengan efek sedasi yang besar

                        = N, turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif dan lebih toksik

                        = CH, turunan alkilamin, senyawa kurang aktif dan kurang toksik

a.  Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas.

b.  Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.

c.   Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

d.   Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

e.   Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

f.   Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

 

Secara umum antagonis H1 digunakan dala, bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam beberapa kelompok diantaranya (1) turunan eter aminoalkil, (2) turunan etilendiamin, (3) turunan alkilamin.

1.   Turunan Eter Amino Alkil (Kolamin)

      Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2. Hubungan struktur dan aktifitas yaitu :

•  Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan     aktivitas dan menurunkan efek samping.
• Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.
• Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Contoh senyawa turunan eter amino alkil :  

  1.   Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik 

  2.   Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin

  3.  Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

  4.   Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

  5.  Pipirinhidrinat digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis, alergi konjungtivitis dan demam karena alergi.

 Tabel 1. Struktur senyawa turunan eter amino alkil (kolamin)

2.    Turunan Etilendiamin

    Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2. Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :

a. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

b. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

c. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

  Tabel 2. Struktur senyawa turunan etilendiamin

3.   Turunan Alkilamin 

    Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2. Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah. Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin dijelaskan sebagai berikut:

a.    Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang mempunyai efek antihistamin H1 terendah.

b.   CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

c.      Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

 

Tabel 3. Struktur senyawa turunan alkilamin

DAFTAR PUSTAKA

Cartika, H.  Kimia Farmasi. Kemeterian Kesehatan Republik Indonesia

DAFTAR PERTANYAAN :
1. Turunan mana yang sering digunakan sebagai agen antihistamin?
2. Apakah histamin berpengaruh terhadap konsumsi protein pada pasien, dikarenakan sintesisnya berasal dari L-histidine? 
3. Apakah L-histidine berasal dari asam amino sintesis di tubuh atau makanan?
4. Bagaimana mekanisme antihistamin menyebabkan sedatif?
5. Apakah untuk pengobatan alergi, penggunaan antihistamin perlu dikombinasikan dengan obat lain?
6. Apakah antihistamin sebaiknya dikonsumsi setelah makan atau sebelum makan? Alasannya?
7. Bagaimana interaksi agen antihistamin dengan makanan?