ANALGETIK DAN IKATAN KIMIANYA

Analgetika

Analgetika  merupakan obat-obatan pilihan untuk mengatasi penyakit  nyeri dengan tanpa menyebabkan kehilangan kesadaraan. Walaupun analgetika sebagai terapi nyeri mungkin terkadang terlalu berlebihan dalam pengobatannya, itu penting untuk mengingatkan kita bahwa menutup gejala nyeri barangkali tidak perlu dilakukan dan pengobatan yang berlebihan dapat menghilangkan sebuah tolak ukur yang penting untuk memonitor perkembangan penyakit yang mendasar (Reiss & Melick, 1987).

Beberapa teori yang berbeda telah diusulkan untuk menjelaskan bagaimana obat-obat analgetika bekerja. Analgetika opiun dan analgetika yang menyerupai opium dipercaya mampu berikatan dengan reseptor opium di sistem syaraf pusat dan dengan aktivitas demikian mampu menghambat transmisi dari impuls nyeri. Analgetika non-narkotika seperti salisilat efek analgetikanya nampak dengan mempengaruhi secara perifer dan pusat. Secara perifer mereka nampak mengurangi sintesis prostaglandin dalam jaringan yang radang dan dengan demikan mampu mengurangi sensitifitas pada reseptor nyeri secara mekanik atau stimulasi  secara kimia. Secara pusat, salisilat dan senyawa analgetika non-narkotik lain kelihatan dapat memproduksi sebuah efek analgetika dengan cara mempengaruhi hipotalamus (Reiss & Melick, 1987).

 

 

Gambar 1. Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan molekul obat (Siswandono dan Bambang Soekardjo, 2008)

1. Analgetik Narkotik.  Golongan  analgetik  narkotik  adalah  agonis  total, agonis parsial, dan antagonis. Morfin merupakan     agonis  total pada  reseptor opium µ (mu), reseptor opium secara umum dapat dilihat dalam tabel 1 dibawah ini (Schumacher dkk., 2009)

Subtipe Reseptor	Fungsi	Afinitas Endgenus Peptida Opium
µ (mu)	Analgetik secara spinal dan supraspinal, menidurkan, memperlambat transit gastrointestinal, modulasi pelepasan hormon dan neurotransmitter	Endorpin > Enkepalin > Dimorpin
δ(delta)	Analgetik secara spinal dan supraspinal, memodulasi pelepasan hormone dan neurotransmitter	Enkepalin > Endorpin dan Dimorpin
K (kappa)	Analgetik secara spinal dan supraspinal. Berefek pada psyvhotomimetic, memperlambat transit gastrointesinal	Dimorpin > Endorpin dan Enkepalin

Tabel 1. Suptipe reseptor opiun, fungsi, dan afinitasnya terhadap endogenus peptida

  

Secara umum, obat analgetika dan reseptornya dapat dilihat dari tabel II berikut (Schumacher dkk., 2009)

	Nama			Pengaruh reseptor
	generik		µ (mu)		δ(delta)	κ(kappa)
	Morfin		+++			+
	Hidromorfin		+++
	Oximorfin		+++
	Metadon		+++
	Meperidin		+++
	Fentanil		+++
	Sufentanil		+++	+		+
	Alfentanil		+++
	Remifentanil		+++
	Levorphanol		+++
	Kodein		±
	Hidrokodon		±
	Oxikodon		±
	Propoksipen		(+, sangat lemah)
	Pentazosin		±			+
	Nalbupine		--			++
	Buprenorpin		±	--		--
	Butorpanol		±			+++

 

Tabel 2. Obat-obatan analgetika secara umum (Ket: +++,++,+, agonis kuat; ±, parsial agonis; --, -, antagonis)

 

Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi  empat kelompok yaitu turunan morfin, tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain. Berikut penjelasan dari masing-masing kelompok analgetika narkotik berdasarkan struktur kimianya. 

     a. Turunan Morfin

         Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan narsein. Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah.

Gambar 2. Struktur Umum Morfin

 

         Hubungan struktur morfin-aktifitas lain :

·    Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesik.

·   Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

·   Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.

·   Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

·     Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi.

·         Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.

·         Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.

·         Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas. 

       b. Turunan Meperidin

Meskipun  strukturnya  tidak  berhubungan  dengan  struktur  morfin  tetapi  masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.

c. Turunan Metadon 

Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin, tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini disebabkan karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.

Contoh:

Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.

Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer α(-) dan β-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik.

2. Analgetik Non-narkotik. Beberapa obat-obatan farmakologi dan senyawa kimia dihubungkan dengan analgetika narkotik, akan tetapi menyebabkan ketergantungan. D-propoxyphene hydrochloride merupakan senyawa kimia yang berkaitan dengan methadone dan telah digunakan secara luas selama beberapa tahun sebagai analgetik oral. Penggunaannya diperkirakan 90-120 mg dari D-propoxyphene hydrochloride setara dengan 60 mg kodein dan 600 mg aspirin. Penggunaan senyawa ini berpotensial kecil menyebabkan efek ketergantungan. Yang termasuk golongan analgetik nonnarkotik, yaitu: buprenorphine, butorphanol tartrate, methotrimeperazine, nalbuphine HCl, pentazocine HCl, propoxyphene HCl, propoxyphene napsylate (Reiss & Melick, 1987).

 

Analgetik antipiretik. Analgetik narkotik dan nonnarkotik merupakan obat yang bekerja mempengaruhi sistem syaraf pusat. Namun, ada beberapa obat yang bekerjanya lemah pada sistem syaraf pusat, tetapi kuat pada sistem syaraf perifer. Efek analgetiknya beraksi pada sistem syaraf perifer dengan mempengaruhi sintesis dan aksi dari prostaglandin, substansi tersebut yang berhubungan dengan kerusakan jaringan dimana mampu meningkatkan sensitivitas dari syaraf akhiran. Pancaran nyeri sebagai akibat dari stimulasi sistem syaraf tepi, oleh karena itu perlu dihalang dan dapat meringkankan gejala nyeri di tempat kerusakan jaringan. Kebanyakan Non-Steroidal Anti-Inflamatori Drugs (NSAIDs) juga berperan sebagai analgetik dan antipiretik dimana NSAID tersebut berguna untuk menyembuhkan penyakit nyeri paska pencabutan gigi, dysmenorrhea, dan penyakit nyeri lainnya (Reiss & Melick, 1987).

Non-Selektif COX Inhibitor

^-        Turunan asam –Salicylic (Aspirin, Sodium salisilat).

^-        Derivatif fenol -Para-amino (Acetaminophen).

^-        Indol dan asam Indaneacetic (Indometasin, Sulindac).

^-        Asam asetat –Heteroaryl (Tolmetin, Diklofenak, Keterolac).

^-   Asam propionat –Aryl (Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen,Fenoprofen, Oxaprofen).

^-        Asam - Anthranilic (Asam mefenamat, asam Meclofenamic).

^-        Asam-Enolic (Piroksikam, Meloxicam, Tenoxicam, Isoxicam).

^-        Alkanones (nabumeton)

Selektif COX-2 Inhibitor

^-           Asam asetat –Indole (misalnya Etodolac).

^-           Sulfonanilides (misalnya Nimesulide).

^-           Diaryl tersubtitusi furanones (misalnya Rofecoxib).

^-           Diaryl tersubtitusi Pyrazole (misalnya Celecoxib).

 

DAFTAR PUSTAKA

 Reiss, B.S., and Melick, M.E,. 1987, Pharmacological Aspects of Nursing Care, 2nd, Ed, Delmar Publishers Inc, United State of America

 Schumacher M.A., Basbaum A.L., Way W.L. 2007. Opioid analgesics and  antagonists. In B.G. Katzung: Basic and Clinically Pharmacology. 10th ed. Boston: McGraw-Hill

 Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Erlangga

 Vane RJ, Bakhle1 YS, BottingRM. 1998. Cyclooxygenases 1 and 2. In: Annu.  Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:97–120

PERTANYAAN :

- Bagaimana perbedaan pengaruh obat dan ikatannya antara perbedaan reseptor mu, delta, dan kappa?

- Bagaimana perbedaan antara efek yang diberikan turunan morfin dan turunan metadon serta meperidin?

- Apakah perbedaan gugus yang dominan membedakan antara struktur kimia selektif COX2 inhibitor dan non selektif COX inhibitor ?